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重要进步PNAS在线发布同济团队肝癌最新科研成果-

发布时间:2020-10-08  分类:娱乐新闻  作者:dadiao  浏览:11

原标题:重要进展!PNAS在线发布同济团队肝癌最新科研成果!


在本研究中,首次使用小鼠报告模型在体内比较了HCC和邻近组织的DSB修复能力。研究发现,在HCC,重组人表皮细胞和NHEJ细胞的修复效率显著提高,而PARP1和DNA-PKcs是介导这种变化的关键基因。进一步的研究表天富娱乐代理明,同时靶向抑制PARP1和DNA-PKcs天富娱乐网址酶活性显著抑制小鼠原位HCC和人HCC PDX模型的增殖,表明它们具有重要的潜在临床应用价值。


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全球每年有近60万人死于肝癌,在所有癌症死亡人数中排名第二;由于乙肝疫情等因素,我国已成为世界肝癌高发区,肝癌发病率约为欧美国家的4倍。在所有不同类型的肝癌中,肝细胞癌是最常见的。由于缺乏有效的分子靶向治疗,HCC的死亡率仍然很高,5年生存率仅为10%。因此,阐明HCC病发生发展的分子机制,寻找新的、更有效、更安全的治疗HCC病的分子靶点迫在眉睫。


DNA双链断裂是DNA损伤中危害最大的类型,通过独立竞争的同源重组(HR)和非同源末端连接来修复,以维持基因组的稳定。DNA修复能力下降引起的基因组不稳定是包括肝癌在内的多种肿瘤的重要诱因;另一方面,肿瘤细胞需要激活自身的DNA修复途径,修复高复制压力和氧化压力造成的大量DNA损伤。然而,由于缺乏相关的动物模型,科学家仍然无法判断包括HCC在内的各种肿瘤在体内发生发展过程中DSB修复能力的变化,因此很难评估HCC等类型的肿瘤是否可以通过靶向的DNA损伤修复进行治疗。


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研究团队将基于绿色荧光蛋白GFP的检测HR的报告载体整合到小鼠基因组的Rosa26位点,建立了体内检测HR效率的报告小鼠模型。同时,结合Gorbunova教授研究组捐赠的NHEJ报告小鼠模型,通过尾静脉注射将外源性I-SceI质粒导入小鼠肝脏,从而诱导报告载体产生靶向DSB。如果细胞成功地通过HR或NHEJ修复损伤,细胞将发出绿色荧光,因此可以定量分析组织中HR或NHEJ修复的频率。在二乙基亚硝胺/四氯化碳/乙醇诱导的小鼠HCC模型中,心率和NHEJ值分别比邻近组织增加了1.6倍和2.5倍。


为了探究HR和NHEJ在肿瘤组织中的促进作用的原因,研究小组检测了小鼠肿瘤组织和邻近组织中DSB修复通路蛋白的表达,发现关键修复因子PARP1和DNA-PKcs的表达显著增加。然而,研究小组成员使用天富娱乐客服大量临床标本进一步验证了上述两种蛋白质在人类HCC中仍然明显上调,表明它们在DSB修复的激活以及HCC的发展和维持中起重要作用。进一步的研究表明,同时用PARP1抑制剂olaparib和DNA-PKcs抑制剂NU7441处理HCC细胞可显著抑制HR和NHEJ的修复能力。更重要的是,联合应用olaparib和NU7441,或者同时敲除PARP1和DNA-PKC,可以协同抑制HCC细胞的增殖,证明它们可以成为治疗HCC的潜天富娱乐直属在靶点。后续机制研究发现,olaparib通过抑制PARP1酶活性来抑制损伤部位ALC1的募集,进而延缓损伤部位周围核小体的清除,最终抑制损伤部位RPA2和RAD51的募集。最后,基于小鼠原位HCC和人类HCC PDX模型,研究小组进一步证实了olaparib和NU7441通过靶向DSB修复治疗HCC的巨大潜力。


综上所述,研究小组建立了一种检测体内肝细胞DSB修复效率的新方法。本研究建立的小鼠模型有助于肿瘤、衰老等研究领域探讨DSB在体内的变化及其调控机制。此外,本工作还发现了导致HCC DSB能力提高的关键基因PARP1和DNA-PKcs,并阐明了HCC PARP 1调节HR的机制。本研究中olaparib和NU7441联合治疗的临床前成功应用表明,靶向DSB修复天富娱乐招商在HCC治疗中具有潜在的临床应用价值。此外,本研究还拓宽了PARP1抑制剂在肿瘤治疗中的应用,也为HCC的后续治疗提供了重要的理论依据。


来源:BioArt


编辑:聂